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疫苗研制勞而無功新藥物療法不斷出抗“艾”40年，有挫敗更有新希望

2021-12-01 作者：金鳳科學(xué)，技術(shù)/醫(yī)藥，衛(wèi)生責(zé)任編輯：吳靜

世界上已有多款治療艾滋病的長效制劑上市，它們可降低給藥頻率，讓藥物在人體內(nèi)長期發(fā)揮藥效。此外，廣譜中和抗體也被發(fā)現(xiàn)具備捕獲多種毒株，抑制患者體內(nèi)病毒復(fù)制，有效降低人體內(nèi)HIV水平的能力。

12月1日是第三十四個“世界艾滋病日”，在與艾滋病毒抗爭的40年里，隨著研究的不斷深入和醫(yī)學(xué)的不斷進步，人類在抗擊艾滋病方面取得了一定成效，卻也面臨著巨大的挑戰(zhàn)。

高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物讓艾滋病從一種致死性疾病轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N可以治療但尚難以治愈的慢性疾病；可在艾滋病毒感染細胞之前進行阻斷的廣譜中和抗體已開始進行臨床治療的試驗探索；但艾滋病疫苗的研究卻紛紛“難產(chǎn)”，勞而無功。

用長效制劑抑制艾滋病是趨勢

“艾滋病病毒（HIV）通過特異性感染人體的CD4+T淋巴細胞，進而摧毀機體的免疫功能，并催生多種并發(fā)癥，例如各種細菌、真菌或病毒感染以及血液系統(tǒng)腫瘤等。”南京醫(yī)科大學(xué)免疫學(xué)系教授、博士生導(dǎo)師湯華民告訴科技日報記者，近年來，隨著高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的應(yīng)用，艾滋病已從一種致死性疾病轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N可以治療但尚難以治愈的慢性疾病。

“目前高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物可分為7類，包括核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、非核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、整合酶抑制劑、融合抑制劑、CCR5抑制劑和新型作用機制藥物。”江蘇省人民醫(yī)院（南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院）感染病科主任醫(yī)師董莉告訴科技日報記者，由于艾滋病患者需要終身服藥，往往也伴隨著病毒易產(chǎn)生耐藥性、患者依從性極差等問題。

“使用長效制劑抑制艾滋病是未來的發(fā)展趨勢。”江蘇省疾控中心性病與艾滋病防治所所長傅更鋒解釋，艾滋病患者如果不按時、按要求吃藥，體內(nèi)的血藥濃度不夠，就會導(dǎo)致病毒抑制率降低。病毒一旦累積、突變，數(shù)量增多，就會產(chǎn)生耐藥性。而長效制劑可降低給藥頻率，讓藥物在人體內(nèi)長期發(fā)揮藥效，也有利于提高患者依從性。

目前，世界上已有多款治療艾滋病的長效制劑上市，例如卡博特韋和利匹韋林。前者是一種HIV整合酶抑制藥，后者是一種非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制藥，二者可以制成長效可注射納米混懸劑。2020年3月，長效針劑卡博特韋和利匹韋林在加拿大獲批上市，是全球首個上市的艾滋病長效注射方案。

艾可寧是以HIV膜蛋白gp41為靶點設(shè)計的合成多肽藥物，是全球首例獲批的長效HIV融合抑制藥，可每周靜脈給藥1次，于2018年8月在我國獲批上市，適用于與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合使用。

“但這些長效制劑還只是作為治療藥物使用，目前還沒有用于艾滋病高危人群的暴露前預(yù)防的長效藥。”傅更鋒說。

但不久前，葛蘭素史克旗下的ViiV Healthcare公司宣布，美國食品和藥物管理局（FDA）已授予其研發(fā)的卡博特韋新藥申請（NDA）優(yōu)先審評資格。該公司透露，如果獲批，卡博特韋將成為首個人免疫缺陷病毒，即艾滋病病毒（HIV）高危人群暴露前預(yù)防的長效藥物。

艾滋病疫苗研發(fā)面臨多重挑戰(zhàn)

“自1981年首次發(fā)現(xiàn)艾滋病病例以來，人類就意識到，艾滋病疫苗是終結(jié)艾滋病流行的最有效手段之一。但遺憾的是，目前尚無有效的艾滋病疫苗投入臨床應(yīng)用。”湯華民說。

1981年，人類首次發(fā)現(xiàn)并報道了艾滋病，并于兩年之后分離出艾滋病病毒，但此后的疫苗研發(fā)始終止步不前。1998年，美國一家公司發(fā)起第一次大規(guī)模的艾滋病疫苗試驗，但在2003年宣布疫苗無效；2007年的“STEP”項目發(fā)現(xiàn)，艾滋病疫苗HVTN 502促進免疫細胞攻擊HIV后，反而可能增加免疫細胞被HIV感染的風(fēng)險；2009年，艾滋病疫苗Ⅲ期臨床試驗結(jié)果顯示，該疫苗保護效率達到31%，這是科學(xué)家第一次在臨床試驗中發(fā)現(xiàn)可檢測到的保護效果；2016年，HVTN702艾滋病疫苗有效性臨床試驗在南非展開，但2020年初，試驗以失敗告終。

“艾滋病疫苗種類繁多，包括滅活疫苗、減毒活疫苗、蛋白亞單位疫苗、合成肽疫苗、DNA疫苗、載體疫苗等。”董莉介紹，滅活疫苗由于HIV的特殊性，目前尚有大量安全性問題沒有解決。例如，未完全滅活的HIV可能導(dǎo)致潛伏性感染、滅活后尚未破壞的病毒核酸整合到人體細胞染色體的可能性也無法排除等，因此目前尚未有滅活艾滋病疫苗進入臨床試驗階段。

“由于HIV存在極高的變異性，減毒活疫苗中的減毒病毒在機體內(nèi)變異方向無法預(yù)測，存在反轉(zhuǎn)錄病毒整合至宿主DNA上并逆轉(zhuǎn)為野生型的風(fēng)險。目前來看，HIV傳統(tǒng)減毒活疫苗研發(fā)成功的可能性較低。”董莉說。

艾滋病疫苗為何如此“難產(chǎn)”？“這是由于HIV變異太快了。”傅更鋒解釋，HIV在人體每復(fù)制一代都會出現(xiàn)隨機變異。疫苗或者藥物發(fā)生作用，需要針對相應(yīng)的位點，而病毒不斷變異，就會產(chǎn)生耐藥性、讓疫苗或藥物失靈。

缺乏理想的動物模型是阻礙疫苗研發(fā)的另一個重要原因。傅更鋒說，臨床前動物模型評價是疫苗研究的重要環(huán)節(jié)之一。“HIV只感染人，不感染動物，無法在動物體內(nèi)復(fù)制，就無法進行艾滋病疫苗的臨床前體外試驗，難以驗證疫苗的安全性和有效性。”

傅更鋒介紹，猴免疫缺陷病毒（SIV）在感染、傳播和潛伏期方面與HIV非常相似，研究人員成功建立了嵌合病毒（SHIV）感染非人靈長類動物模型。然而，SHIV感染方式、劑量以及時間參數(shù)都可顯著影響疫苗評價結(jié)果。

“此外，HIV是如何逃過人體免疫系統(tǒng)監(jiān)視的，目前尚不清楚，這也給疫苗研發(fā)帶來了挑戰(zhàn)。”傅更鋒說。

抗體治療已被用于臨床治療試驗

在和艾滋病“斗智斗勇”的過程中，人類發(fā)現(xiàn)了一種特效抗擊HIV的“衛(wèi)士”——廣譜中和抗體。它可以識別HIV毒株表面不容易發(fā)生變化的區(qū)域，從而具備捕獲多種毒株，抑制患者體內(nèi)病毒復(fù)制，有效降低人體內(nèi)HIV水平的能力。

“廣譜中和抗體主要是從感染者血液中分離純化得到的，它可以直接中和HIV毒株，阻止病毒侵入免疫細胞，也可以在中和病毒后激發(fā)機體其他免疫細胞，共同消滅病毒或者被病毒感染的細胞。”中國藥科大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院教授吳潔告訴科技日報記者，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物是對HIV進入人體感染細胞后進行抑制和干擾，而廣譜中和抗體是在病毒感染細胞之前進行阻斷。

但這類殺傷HIV的利器在艾滋病感染者體內(nèi)產(chǎn)生非常困難，傅更鋒介紹，“只有10%—15%的人感染HIV后可以產(chǎn)生中和抗體，其中僅2%—5%的患者有廣譜中和抗體。這些廣譜中和抗體一般在患者感染病毒后2—3年出現(xiàn)，能以極低濃度中和大部分艾滋病毒株，這些人體內(nèi)的病毒載量很低，而且不發(fā)病，被稱為‘精英’控制者。”傅更鋒說。

有研究表明，廣譜中和抗體的產(chǎn)生可能與病毒載量、病毒的多樣性、感染時間和宿主的免疫狀態(tài)等因素相關(guān)。

“目前，人類對廣譜中和抗體的研究尚需時日，例如對它產(chǎn)生的機制還并不完全清楚，有一些臨床試驗正嘗試在人體內(nèi)誘導(dǎo)廣譜中和抗體來制作疫苗，但現(xiàn)在還沒成功。”湯華民說。

令人欣喜的是，近年來，隨著高通量中和抗體篩選和單克隆抗體分離技術(shù)的進步和廣泛應(yīng)用，研究人員已經(jīng)從感染者體內(nèi)成功分離出上百個廣譜中和抗體。

2018年3月7日，F(xiàn)DA正式批準了第一個臨床應(yīng)用的單克隆抗體，它能夠結(jié)合T細胞表面的HIV主要受體CD4，以阻止這些細胞遭到病毒的入侵。

中國疾控中心性病艾滋病預(yù)防控制中心相關(guān)專家表示，目前越來越多的抗體已被用于臨床治療的試驗探索。

“此外，科學(xué)家們還利用反向疫苗學(xué)技術(shù)，積極尋找能夠激起機體產(chǎn)生保護性HIV特異抗體的免疫原，并嘗試用病毒載體疫苗，攜帶表達抗體的基因，來誘導(dǎo)人體產(chǎn)生抗體，這些都為艾滋病疫苗研發(fā)提供了新思路和新技術(shù)。”吳潔說。（記者金鳳）

關(guān)鍵詞：合成多肽,整合酶,中和抗體,艾滋病疫苗,特異性感染

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