“細胞工廠”這樣高效運轉

近期印發的《加快建設農業強國規劃（2024—2035年）》提出，發展生物科技、生物產業，壯大食用菌產業，推進合成生物產業化。

合成生物以微生物為勞動對象，能創造出可生產特定化學品和蛋白質的“細胞工廠”。因其具有原料可再生、生產過程清潔高效等特點，成為工業可持續發展的重要方向。轉化出透明質酸、治療復發難治性腫瘤、制造天然甜味劑……“細胞工廠”如何運作，生物產業如何發展，記者近日在天津、上海、四川成都進行了實地探訪。

——編 者

中試成果轉化——

幫微生物適應規?；a

在合成生物領域，微生物細胞就像精密的微型工廠。實驗室里成功的小試，就像人工完成的手工制作，真正要搬進工業化車間進行流水線作業，需要完全不同的生產邏輯。中試就是幫助這些微生物細胞適應規模化生產的關鍵過渡期。

2024年6月，華熙生物科技股份有限公司在天津濱海新區建了一座全球最大的中試成果轉化平臺。

步入醫藥級中試成果轉化車間，眼前的景象像極了科幻電影里的未來實驗室：3米多高的發酵罐矗立，房間頂部鋪滿了密密麻麻的管道，將發酵、純化、精制、干燥等試驗環節緊密串聯。這里沒有工廠的轟鳴聲，卻有一群肉眼看不見的“微生物工人”正在加班加點——它們是被基因編輯過的大腸桿菌、鏈球菌、釀酒酵母菌……通過酶作用轉化出透明質酸、母乳寡糖、紅景天苷等，可用于制作化妝品、益生菌、藥品等產品。

“去年，我們自主開發了一款‘關鍵酶’，小試順利完成。進一步推進時，遇到了困難?！碧旖蛑泻匣蚩萍加邢薰臼紫瘓绦泄賹O雋說，公司處于初創階段，沒有能力建設動輒上千萬元的中試生產線。孫雋找到華熙生物中試成果轉化中心，成為這里的客戶。僅用時一個月，就完成了放大測試，成本比預期縮減了90%。

為什么能如此高效？華熙生物中試成果轉化中心工作人員王恩旭指著指揮中心的電子大屏介紹：“這是中試平臺的‘智慧大腦’，能對整個生產過程各項指標進行實時監控和預警分析，及時發現問題，優化生產過程，提高生產效率以及產品質量。”

此外，“柔性生產線”也發揮了重要作用。傳統中試生產線只能生產一種物質，這里的中試平臺能像搭積木般快速重組生產單元，滿足功能糖、蛋白質、多肽、氨基酸、核苷酸、天然活性化合物等不同項目的中試需求，提高設備利用率和生產效率。

“我們既是科技成果的‘服務員’，也是‘星探’?！蓖醵餍窠榻B，平臺向全社會開放，大大減少了科研機構和初創企業的產業化風險，也為投資機構篩選真正具有產業化價值的項目提供了參考。投產半年多來，中心已承接30余項生物制造領域項目，串聯起行業上下游。

去年天津出臺的加快合成生物創新策源推動生物制造產業高質量發展實施方案提出，鼓勵支持高通量、智能化、自動化概念驗證與中試熟化平臺建設。2024年，天津生物醫藥產業增加值增長8.7%，188個在建項目總投資超535億元。

應用合成生物技術——

用工程菌造出天然甜味劑

這家公司，走近了只覺香甜撲鼻。

研發車間內，技術員搖動試管，葡萄糖原料上下晃動。發酵實驗室里，多個發酵罐依次排列，分別連接著密密麻麻的管子。罐內，經過改造的工程菌正以葡萄糖為原料進行“辛勤勞作”。

隨著零糖零脂的概念深入人心，低糖、減糖成為消費新趨勢。如何既有甜味，又要健康？在四川成都天府國際生物城，四川盈嘉合生科技有限公司利用合成生物技術制造出天然甜味劑甜菊糖苷，滿足人們的味蕾。

“甜菊糖苷原本是從植物甜葉菊上提取的，但我們公司的甜菊糖苷是以葡萄糖為原料，通過生物合成技術制成的?！庇魏仙径麻L華君說，傳統的植物提取手段，時間長、效率低。以甜菊糖苷中口感最好的成分萊鮑迪苷M為例，按照植物提取法，200公斤的甜葉菊只能提取200克左右的萊鮑迪苷M。

如何高效生產人們所需的天然甜味劑？2018年，盈嘉合生公司將植物基甜味劑產品作為切入口。“我們創新應用了合成生物技術，發酵是核心工藝?！比A君介紹，經過多年發展，公司每天能生產大量的功能性成分，并銷往國外。目前，發酵法甜菊糖苷也在接受國家衛生健康委食品安全評估中心的新品種審定。

“有了‘細胞工廠’，生產效率大幅提升，產品生產周期由數月縮短到數天?！比A君介紹，新技術還能大量減少耕地和水資源的占用。

技術迭代，離不開人才支撐?！俺啥加辛己玫目苿撋鷳B，幫公司吸引了眾多青年科技人才。”華君介紹，公司研發隊伍中，有近90%的人員來自外地。如今，盈嘉合生公司正在成都規劃建設新工廠，力爭今年投產。

數據顯示，截至2024年底，僅成都高新區就已累計引進生物醫藥相關項目超300個，聚集本土上市企業10家。目前，成都正構建以創新藥、高端醫療器械、高端診療3條產業鏈為代表的醫藥健康產業生態圈，加快打造醫藥專業園區，醫藥健康產業總規模超3500億元。

新型精準靶向療法——

將細胞訓練成“特種兵”

2024年3月初，63歲的上海市民周先生來到就診的醫院，抽了一袋血后，開始了他與大B細胞淋巴瘤的第三輪斗爭。與前兩次化療和靶向治療不同的是，周先生采用的是一種治療腫瘤的新型精準靶向療法：CAR—T細胞治療，即嵌合抗原受體T細胞免疫治療。

提到腫瘤治療，大部分人會想到化療或靶向治療，這兩者都是針對腫瘤本身的療法。CAR—T則轉換思維，從“人為何會得癌癥”這一角度尋找解題思路。

讓T細胞變強，用好的細胞打敗壞的細胞，重新奪回地盤，便可擊退癌癥了。因此該療法便是給T細胞安裝一個外掛，“CAR”便是這個外掛，即結合在T細胞上的特殊受體。

在周先生等待的時間里，從他血液中采集到的T細胞，正在細胞免疫治療企業上海藥明巨諾生物科技有限公司位于蘇州的工廠里，經歷著一場特殊的“兵工廠訓練”——

“原料”來到工廠，第一步便是洗滌和純化，將T細胞分離出來后將其凍存在低于零下130攝氏度的液氮中，維持T細胞原始活性。需要使用時，再將T細胞喚醒，使用病毒載體轉導T細胞，即將“CAR”安裝到T細胞上，到這里，周先生原始的T細胞已經變身為一個“超級T細胞”。但單打獨斗可不行，接下來還需要使用生物反應器培養，使其增殖到至少1億個，成為“超級T細胞軍團”。接著再經歷洗滌、濃縮和檢測后，專屬于周先生的“抗癌藥”便制備完成，成功下產線了。

“可以輸注了！”抽血之后3周，周先生便接到了醫院的通知。冷鏈送達的CAR—T細胞經過復蘇后，輸注到周先生體內。上億的超級T細胞進入體內后便火速開始工作。在這一過程中，周先生僅感受到輕微發熱，這是腫瘤細胞被清除并釋放細胞因子所致。除此以外，他還感受到身體上的淋巴腫塊慢慢軟化，越來越小。注射1個月后，周先生復診，診斷結果顯示：疾病完全緩解。日后，這些超級T細胞還將繼續留存在體內，守衛著周先生的身體。

“當前，我們正在積極推進研究，爭取我們的產品可以惠及更多的人群?！彼幟骶拗Z臨床研發執行總監夏震說。

目前，全世界已有超過11個基于CAR—T技術的產品獲批，復發難治性大B細胞淋巴瘤患者在接受治療后，總緩解率（ORR）約為80%，有40%—60%的患者可達到5年以上的長期生存，有望實現臨床治愈。

當前，上海正積極打造未來產業，相關政策落地將進一步釋放細胞藥物領域的創新活力，提升創新藥物的普及率。（記者 李家鼎 王永戰 季覺蘇）