我國創新藥物研究成果首獲《自然·醫學》封面推薦

鼻咽癌治療“中國方案”或改寫全球標準

本報記者 馬愛平

近日，《自然·醫學》創刊26年來首次在封面推薦了中國創新藥物研究成果——特瑞普利單抗聯合化療一線治療復發/轉移性鼻咽癌研究。在今年6月召開的2021年美國臨床腫瘤學會年會上，該研究初次亮相即入選主會場“重磅研究摘要”，被認為是本年度最重要、有望改變臨床診療實踐的研究成果之一。

9月15日，由中山大學腫瘤防治中心主任徐瑞華教授牽頭的特瑞普利單抗聯合化療一線治療復發/轉移性鼻咽癌研究(JUPITER-02研究)成果，以封面推薦形式刊登在國際頂尖期刊《自然·醫學》雜志，這也是《自然·醫學》創刊26年來首次在封面上推薦中國創新藥物研究。徐瑞華為本文的通訊作者，中山大學腫瘤防治中心麥海強教授和陳秋燕教授為文章的共同第一作者。

“這已經不是這項‘中國學者+本土創新藥’組合的第一次‘C位出道’。在今年6月召開的全球頂級腫瘤領域學術大會——2021年美國臨床腫瘤學會年會上，JUPITER-02研究初次亮相即入選主會場‘重磅研究摘要’，被認為是本年度最重要、有望改變臨床診療實踐、具有轟動性的研究成果之一。JUPITER-02研究成為美國臨床腫瘤學會官方記錄中首個入選全體大會的中國創新藥物研究。”徐瑞華說。

為高發腫瘤研發“中國方案”

徐瑞華介紹：“鼻咽癌是一種侵襲性強的惡性腫瘤，特別是對于復發或轉移性鼻咽癌患者，雖然有含鉑化療作為一線標準方案，但是患者治療后中位無進展生存期只有7個月左右，一旦進展，二線開始無標準治療，中位總生存期在1年左右。據統計，2020年全球確診鼻咽癌新發病例數超過13萬，其中近半數發生在中國，尤其是中國南方地區如廣東、廣西等，其余約30%發生在東南亞地區。”

“復發和轉移是鼻咽癌治療失敗的主要原因。GP(吉西他濱聯合順鉑)化療方案是目前復發或轉移性鼻咽癌患者的一線標準治療方案，但療效有限。”徐瑞華說，“這是臨床需求急需被滿足的領域，但由于發病區域相對集中，海外特別是歐美國家并不重視這個瘤種的藥物研發，新藥研發長期處于停滯狀態，患者處于無創新藥物或替代藥物可用的狀態。”

為中國高發腫瘤研發“中國方案”，徐瑞華團隊等自2016年起就開始探索新興免疫療法與傳統化療相結合的創新型臨床方案。

“我們在研究初期，通過查閱文獻，列出了免疫治療可能對其有效的腫瘤，做了一個籃子研究設計，其中就把鼻咽癌列為一個重要的疾病。”徐瑞華介紹。

在組織開展大量分子標志物分析后，研究人員驚喜地看到，鼻咽癌組織PD-L1表達水平極高，同時含有大量浸潤淋巴細胞。以往也有研究觀察到與鼻咽癌密切相關的EB病毒(EBV)可誘導癌細胞表達高水平PD-L1。這些都在提示，鼻咽癌是一種病毒誘導的，擁有較強免疫原性，可能適合免疫治療的瘤種。

多中心研究驗證治療效果

特瑞普利單抗是我國批準上市的首個國產以PD-1為靶向的單抗藥物，由君實生物研發生產。由于鼻咽癌癌細胞會表達高水平PD-L1，因此研究人員決定嘗試將特瑞普利單抗用于鼻咽癌的治療。

起初研究團隊只是在Ⅰ期試驗的第二階段即Ⅰb/Ⅱ期進行了小樣本量的探索性研究。研究發現，特瑞普利單抗免疫治療對鼻咽癌取得了比較好的療效。所以，研究人員又進行了Ⅱ期免疫單藥二線及后線治療研究。

隨著后線治療積極的結果在更大的樣本中得到驗證，研究團隊又將藥物推向了更早的一線治療。在對臨床方案設計、患者篩選和管理、療效評估等一系列科學問題進行深入探討后，2018年7月，特瑞普利單抗一線治療鼻咽癌的Ⅲ期JUPITER-02研究在中國大陸、中國臺灣、新加坡等地啟動。

麥海強表示：“這個研究之所以要在不同的地方同時開展，是因為東南亞國家鼻咽癌從病理分型來說，大概95%都是未分化型的非角化性癌，這種癌癥的發生跟遺傳背景、病毒感染，包括一些生活方式是很密切的，通過開展多中心研究，一方面有利于病例的收集，另一方面研究結果也更容易得到通用性的推廣。”

基于以上研究，今年2月，特瑞普利單抗獲得國家藥品監督管理局批準，用于既往接受過二線及以上系統治療失敗的復發或轉移性鼻咽癌患者的治療，成為全球首個獲批鼻咽癌適應癥的免疫治療藥物。同月，國家藥品監督管理局受理了特瑞普利單抗聯合化療用于晚期一線未接受過系統性治療的復發或轉移性鼻咽癌新適應癥的上市申請。

“新藥的適應癥開發往往充滿挑戰，要將風險變成機遇，就需要前期有大量的生物標記物研究和轉化醫學研究，幫助尋找合適的瘤種和適用人群，奠定大樣本研究成功的基礎。”陳秋燕說。

這項研究入組的時間是2018年11月到2019年10月，患者治療以及后續的隨訪均處于疫情期間，這也給研究帶來了非常大的挑戰。“我們所有的研究者都與患者進行了密切的溝通，對每個患者的病情都做了充分的了解，提前對患者進行了安排，使得這項研究順利進行，得以高質量地完成。”陳秋燕表示。

創新方案讓本土新藥走出國門

JUPITER-02研究——這項由中國研究者主導、應用本土新藥、針對國人高發腫瘤開展的研究，取得了突破性的成果。

“特瑞普利單抗聯合GP化療方案一線治療復發/轉移性鼻咽癌有望改寫全球治療標準。”徐瑞華表示，值得一提的是，JUPITER-02研究是一項在中國、美國兩地注冊的Ⅲ期臨床試驗。該研究中納入的鼻咽癌患者均為亞洲人，其病理類型主要是非角化性癌，為亞洲主要病理亞型。隨后，美國食品和藥物管理局(FDA)基于JUPITER-02研究的臨床證據，授予特瑞普利單抗第二項突破性療法認定。

今年3月，基于FDA授予的突破性療法認定，君實生物宣布向FDA滾動提交特瑞普利單抗治療復發或轉移性鼻咽癌的生物制品許可申請，特瑞普利單抗成為首個向FDA提交上市申請的國產抗PD-1單抗。

徐瑞華說：“中國臨床腫瘤學在過去10年發生了跨越式的發展。越來越多的中國臨床研究成果得到世界權威學術平臺的高度認可，中國腫瘤藥物的研發同樣走到了世界前列，這也證明了中國專家同樣能夠給世界同道帶來指引和方向。隨著中國科技創新實力的提升，會有越來越多的中國方案能夠引領世界癌癥治療的標準。”

名詞解釋

一線用藥：是根據患者病情可以首先選擇或者標準選擇的藥物。

二線用藥：是臨床使用頻率沒有一線藥物高或者效果沒有一線藥物明顯以及不良反應多的藥物。

臨床試驗分期：藥物在完成動物實驗之后還需要在人體進行試驗。Ⅰ期是進行藥品的安全性試驗，受試者數量少，主要看受試者對藥物的副作用是否耐受；Ⅱ期是在Ⅰ期的基礎上再擴大受試人群，這個階段主要是看藥物的療效如何，并繼續觀察藥物安全性；Ⅲ期會進一步擴大受試人群，在更多受試者身上觀察藥物療效，如果與對照組相比效果明顯，研究人員會根據Ⅲ期的研究結果提交上市申請，經過藥監局審批后，藥物就可以上市了。

無進展生存時間：指腫瘤患者從接受治療開始，到觀察到疾病進展或者死亡之間的這段時間。