中國(guó)科學(xué)家創(chuàng)建世界首例生物節(jié)律紊亂體細(xì)胞克隆猴模型

中新網(wǎng)上海1月24日電 (記者 孫自法) 繼2017年底在國(guó)際上率先攻克非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物體細(xì)胞核克隆這一世界性難題、成功誕生世界上首個(gè)體細(xì)胞克隆猴“中中”和第二個(gè)克隆猴“華華”之后，中國(guó)科學(xué)家又經(jīng)過努力，首次利用基因編輯方法，并通過體細(xì)胞克隆技術(shù)，獲得5只生物節(jié)律核心基因BMAL1敲除的克隆猴，在國(guó)際上首次成功構(gòu)建一批遺傳背景一致的生物節(jié)律紊亂獼猴模型。

這項(xiàng)成果表明，中國(guó)正式開啟了批量化、標(biāo)準(zhǔn)化創(chuàng)建疾病克隆猴模型的新時(shí)代，為腦認(rèn)知功能研究、重大疾病早期診斷與干預(yù)、藥物研發(fā)等提供新型高效的動(dòng)物模型。業(yè)內(nèi)專家稱，該成果的應(yīng)用有助于縮短藥物研發(fā)周期，提高藥物研發(fā)成功率，必將極大地促進(jìn)生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)的發(fā)展，加快中國(guó)新藥創(chuàng)制與研發(fā)的進(jìn)程。

由中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心(中科院神經(jīng)科學(xué)研究所)、上海腦科學(xué)與類腦研究中心研究團(tuán)隊(duì)完成的這一重大科研成果，1月24日獲中國(guó)頂級(jí)綜合英文期刊《國(guó)家科學(xué)評(píng)論》在線發(fā)表《BMAL1敲除獼猴表現(xiàn)出睡眠紊亂與精神相關(guān)異常》、《利用體細(xì)胞核移植技術(shù)克隆基因敲除猴模型》兩篇論文，引發(fā)學(xué)界廣泛關(guān)注。

國(guó)際同行評(píng)價(jià)稱，這項(xiàng)研究首次證實(shí)通過體細(xì)胞核移植技術(shù)可以克隆成年基因修飾猴，也為短期內(nèi)生產(chǎn)一批無(wú)嵌合體的基因修飾猴提供了一個(gè)完美的解決方案；這樣的克隆猴對(duì)人類疾病研究有重要價(jià)值；利用體細(xì)胞克隆技術(shù)獲得遺傳背景一致的猴模型將會(huì)加速對(duì)疾病發(fā)病機(jī)理及治療靶點(diǎn)篩查的研究進(jìn)程……

中科院于論文發(fā)表前夕專門在上海舉行“生物節(jié)律紊亂體細(xì)胞克隆猴模型”新聞發(fā)布會(huì)說，在中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)(B類)“腦認(rèn)知與類腦前沿研究”和上海市市級(jí)科技重大專項(xiàng)“全腦神經(jīng)聯(lián)接圖譜與克隆猴模型計(jì)劃”支持下，中科院腦科學(xué)研究團(tuán)隊(duì)以國(guó)家重大需求為導(dǎo)向，致力于節(jié)律紊亂等相關(guān)疾病非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型的構(gòu)建，經(jīng)過兩年多努力，首次利用CRISPR/Cas9方法，敲除了猴胚胎中的生物節(jié)律核心基因BMAL1，產(chǎn)生了一批BMAL1缺失的獼猴，行為學(xué)分析表明這些獼猴具有晝夜活動(dòng)紊亂、睡眠障礙、焦慮和精神分裂癥等表型，血液分析也表明其與炎癥、睡眠障礙、抑郁等相關(guān)的基因表達(dá)水平顯著上調(diào)，為模擬人的節(jié)律紊亂相關(guān)疾病邁出關(guān)鍵一步。

但通過基因敲除方法獲得的第一代模型猴個(gè)體間存在遺傳背景和基因編輯嵌合率差異，所獲得的5只BMAL1敲除猴表現(xiàn)出上述癥狀的嚴(yán)重程度不一致，因此不能作為理想的動(dòng)物模型。為此，研究團(tuán)隊(duì)在基因編輯基礎(chǔ)上，采集了一只睡眠紊亂癥狀最明顯的BMAL1敲除獼猴的體細(xì)胞，再通過體細(xì)胞克隆技術(shù)，獲得5只BMAL1基因敲除的克隆猴，這也是國(guó)際上首次成功構(gòu)建一批遺傳背景一致的生物節(jié)律紊亂獼猴模型。

為何要選擇克隆猴及開展生物節(jié)律紊亂模型構(gòu)建？中科院腦科學(xué)研究團(tuán)隊(duì)介紹說，自然界中大部分生物，從簡(jiǎn)單的單細(xì)胞生物，到復(fù)雜的哺乳動(dòng)物，都擁有按時(shí)間節(jié)奏調(diào)節(jié)自身活動(dòng)的本領(lǐng)，稱之為生物節(jié)律。生物節(jié)律是生物體內(nèi)在的時(shí)間控制系統(tǒng)，是生物體內(nèi)多種生理學(xué)和生物化學(xué)過程波動(dòng)的基礎(chǔ)。生物節(jié)律系統(tǒng)在維持機(jī)體內(nèi)在的生理功能(如睡眠/覺醒系統(tǒng)、體溫、代謝和器官功能等)、適應(yīng)環(huán)境的變化等方面扮演著重要角色。而生物節(jié)律紊亂與人類睡眠障礙、神經(jīng)退行性疾病(如阿爾茨海默病)、精神類疾病(如抑郁癥)、糖尿病、腫瘤、以及心血管等疾病密切相關(guān)。

此外，小鼠和果蠅等傳統(tǒng)動(dòng)物模型因其與人的晝夜活動(dòng)周期、腦結(jié)構(gòu)和代謝速率等存在明顯差異，極大地制約了生物節(jié)律紊亂機(jī)理研究和相關(guān)疾病治療手段的研發(fā)，而非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物與人類最接近，是研究節(jié)律紊亂相關(guān)疾病機(jī)理和診治手段比較理想的動(dòng)物模型，因此，建立體細(xì)胞克隆猴的非人靈長(zhǎng)類生物節(jié)律紊亂模型最符合要求。

中科院院士、中科院神經(jīng)科學(xué)研究所所長(zhǎng)蒲慕明指出，生物節(jié)律紊亂等腦疾病模型的克隆猴科研用途廣泛，主要包括：解析幼年期自閉癥和智障、中年期抑郁癥和成癮、老年期退行性腦疾等腦重大疾病的致病機(jī)理；確立腦重大疾病預(yù)警、早期診斷各種指標(biāo)，如血液和腦脊液成分、結(jié)構(gòu)和功能影像、腦功能指標(biāo)等；研發(fā)腦疾病干預(yù)、治療與康復(fù)的新方法，包括藥物、基因治療、細(xì)胞治療以及生理和物理治療等。

展望未來，中科院腦科學(xué)研究團(tuán)隊(duì)透露，在正建設(shè)的非人靈長(zhǎng)類模式動(dòng)物上海松江研發(fā)基地，科研人員將積極推動(dòng)腦疾病猴模型、腦認(rèn)知工具猴模型、免疫缺陷猴模型、心血管等慢病猴模型、腫瘤及相關(guān)藥物研發(fā)猴模型、內(nèi)分泌紊亂猴模型、眼科疾病相關(guān)猴模型、其他猴模型等構(gòu)建與研究，持續(xù)為人類相關(guān)疾病機(jī)理研究和相應(yīng)藥物研發(fā)作貢獻(xiàn)。(完)